随着分子生物学的不断探索、突破，抗血管生成药物在肺癌治疗中取得了良好效果，目前已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者不可或缺的治疗手段之一。 目前国内已有3款抗血管生成药物获批用于治疗NSCLC，包括贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素和安罗替尼。其中获批用于一线治疗的药物为贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素，而小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——安罗替尼是我国自主研发的抗血管生成药物，获批用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者。那么NSCLC患者在使用抗血管生成药物出现进展后，后线能否继续使用安罗替尼进行治疗呢？快跟随我们一探究竟。 先说结论 多靶点抗血管生成药物安罗替尼可以克服其他抗血管生成药物（贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素）所带来的耐药问题，使用过抗血管生成药物（贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素）的晚期NSCLC患者，后续使用安罗替尼可继续从抗血管生成治疗中实现生存获益。 晚期NSCLC抗血管生成药物后线治疗亟待关注 重组人血管内皮抑制素是我国第一个自主研发上市的抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤新生血管的生成，阻断肿瘤细胞营养供给，但作用靶点尚不明确。2006年NMPA即授予重组人血管内皮抑制素联合化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC 患者的适应证。 贝伐珠单抗是靶向血管内皮生长因子（VEGF）的人源化Ig G1型大分子单抗药物，凭借ECOG4599研究获得FDA晚期NSCLC一线治疗适应症。随后基于BEYOND研究[1]，贝伐珠单抗联合化疗方案在我国获批用于晚期非鳞NSCLC的一线治疗，开启了我国探索NSCLC抗血管生成治疗的新征程。 但由于肿瘤细胞可以通过多种机制和途径逃脱抗血管生成治疗，导致抗血管生成药物耐药。AvaALL研究[2]提示，贝伐珠单抗跨线治疗NSCLC并未显著延长患者总生存期（OS），那么前线用过贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素的患者，后线能否继续使用安罗替尼呢？以下我们将从作用机制和临床获益两个方面来进行分析： 不同于其他抗血管生成药物，安罗替尼是一款可以同时作用于VEGFR、FGFR和PDGFR的多靶点药物，同时获批非小细胞肺癌和小细胞肺癌适应症，且为目前唯一通过口服方式给药治疗肺癌的抗血管生成药物，其之所以能够从后线治疗中脱颖而出，取决于其独特的药物作用机制，以及经过高级别循证医学证据佐证的疗效和安全性。 ? 机制强，对抗耐药：重编程 协同增效，逆耐药 后顾无忧 首先，肿瘤细胞的生长、增殖和转移和多种因素息息相关，安罗替尼通过“肿瘤细胞重编程”，抑制肿瘤细胞的生长和迁移直接杀伤肿瘤细胞[3]；通过“肿瘤血管机制重编程”，改善血管形态和肿瘤血液灌注，增加药物在肿瘤组织分布[4]，实现联合化疗、靶向药物、免疫治疗和其他局部治疗的协同增效作用[5]；通过“肿瘤免疫微环境重编程”，增强免疫细胞浸润，调节抗肿瘤/促肿瘤免疫细胞比例和细胞因子水平，联合免疫治疗协同增效[6]。最终，全面实现“肿瘤微环境重编程”，不仅更好地阐明单药治疗具有良好抗肿瘤作用的机制，更为安罗替尼联合治疗提供了更全面的机制基础。 其次，一项发表于《Frontiers in Oncology》杂志的“Anlotinib Downregulates RGC32 Which Provoked by Bevacizumab”研究[7]证实，安罗替尼可通过下调RGC32——RGC32高表达是肺腺癌的独立不良预后因素，从而逆转贝伐珠单抗导致的耐药，为贝伐珠单抗耐药患者提供了新的治疗方向。 安罗替尼通过下调小鼠肿瘤中RGC32,N-cadherin,和MMP2的表达从而逆转贝伐珠单抗耐药 ? 证据全，多方佐证：多研究论证抗血管生成药物经治患者使用安罗替尼再获益 2019年11月，发表于《Translational Lung Cancer Research》杂志的ALTER 0303研究亚组分析[8]探索了既往治疗方案对安罗替尼三线治疗晚期NSCLC患者疗效的影响，研究显示既往应用过贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素或未接受过以上两者治疗的患者PFS和OS均无统计学差异。这一研究结果为前线使用抗血管生成药物的患者可继续从安罗替尼后线治疗中获益提供了的佐证，为经治NSCLC患者抗血管生成治疗再获益寻找到新的突破口。 ALTER 0303研究亚组分析：在安罗替尼治疗组中，既往使用不同抗血管生成药物亚组的PFS和OS数据 此外，一项安罗替尼对肺癌患者疗效影响的回顾性分析[9]证实，倾向评分匹配(PSM)后，既往接受过抗血管生成治疗（贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素，A组）和未接受过抗血管生成治疗（B组）患者的ORR为13.0% vs 10.9%（P=0.748），mOS为14.6个月（95%CI，10.1-19.1） vs 16.2个月（95%CI，9.2-23.2）（P=0.320），mPFS为3.5个月（95%CI，2.7-4.3） vs 4.5个月（95%CI，3.7-5.3）（P=0.040），两组不良事件发生率无统计学差异。研究中，既往接受过抗血管生成治疗患者的ORR更优，两组之间的mOS和mPFS相近，可见既往抗血管生成治疗不会影响后期接受安罗替尼治疗患者的 ORR 和 OS，再次证实安罗替尼在既往接受过或未接受过抗血管生成治疗的肺癌患者中均安全、有效。 回顾性分析：倾向评分匹配前后，A组和B组OS、PFS数据对比 另外一项评估安罗替尼用于既往接受过贝伐珠单抗的晚期NSCLC患者的疗效和安全性的前瞻性研究[10]也验证了安罗替尼在既往接受贝伐珠单抗治疗的 NSCLC 患者中良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性，奠定了安罗替尼在接受抗血管生成治疗后的患者中的价值和地位。 前瞻性研究：安罗替尼用于既往接受过贝伐珠单抗的晚期NSCLC的OS和PFS数据 总结 安罗替尼在抗血管生成药物经治的晚期NSCLC患者中展现出抗良好的抗肿瘤活性和可管理的毒性，能够为既往使用过贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素患者带来令人欣喜的生存获益。此外，作为《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》、《CSCO小细胞肺癌诊疗指南》双指南推荐用药，安罗替尼在后线治疗中的安全性及有效性已得到医学界广泛认可，为晚期NSCLC患者带来全新选择。 参考文献： [1] Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2197-2204. [2] Gridelli C, et al. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):e183486. [3] Liang LJ, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):71. [4] Su Y, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(4):793-809. [5] Chu T, et al. Transl Lung Cancer Res. 2022;11(7):1394-1404. [6] Li J, et al. Exp Cell Res. 2022;417(1):113197. [7] Liu Z, et al. Front Oncol. 2022 May 18;12:875888. [8] Wang L, et al. Transl Lung Cancer Res. 2019;8(5):575-583. [9] Suo J, et al. Front Oncol. 2021 Dec 23;11:788837. [10] Jiang F, et al.Front Pharmacol. 2022 Sep 27;13:973448. 
更多
